Paus juga menyerang aliran sesat Monofisitisme, yang mengajarkan bahwa Kristus hanya mempunyai satu kodrat, yaitu kodrat ilahi. Ajaran ini menentang dogma tentang Kristus, Pribadi Ilahi yang mempunyai dua kodrat, Allah sekaligus Manusia. Aliran inilah yang menyebabkan krisis doktrinal paling besar dalam masa kepemimpinan Leo. Aliran ini berkembang luar biasa cepatnya, sehingga Santo Flavianus, Patriark Konstantinopel menyerukan kepada Leo akan dukungannya sebagai pembela dan pimpinan tertinggi Gereja. Leo menjawab seruan itu dalam sebuah suratnya kepada Flavianus. Di dalamnya ia menandaskan secara jelas bahwa Kristus sungguh Allah dan sungguh Manusia, tetapi satu Pribadi yaitu Pribadi Yesus Kristus. Surat kepada Flavianus ini kemudian menjadi pokok keputusan Konsili Kalsedon.
Ketika kaisar Teodosius II-pendukung kental para penganut Monofisitisme-mendengar pernyataan Paus itu, ia segera memerintahkan Dioscurus, Patriark Aleksandria yang menganut Monofisitisme, untuk menyelenggarakan satu konsili di Efesus. Uskup-uskup yang berkumpul dalam Konsili itu dijaga ketat oleh pasukan-pasukan kekaisaran. Santo Flavianus dipersalahkan dan mati karena pembelaannya terhadap ajaran iman yang benar sebagaimana ditekankan Paus Leo. Para utusan Paus tidak punya hak bicara dan tidak diperkenankan memimpin rapat. Surat yang dikirim Paus Leo tidak dapat didengarkan dengan baik karena kegaduhan dan teriakan-teriakan. Akhirnya konsili liar itu mengesahkan ajaran sesat Monofisitisme. Paus Leo mengutuk konsili itu dan menamakannya sebagai Konsili para Penyamun. Sebagai protes terhadap keputusan konsili liar itu, Paus Leo menyelenggarakan sebuah konsili lain di Kalsedon pada tahun 451. Tugas Konsili ini ialah “menegaskan kodrat keallahan dan kemanusiaan dalam Pribadi Yesus Kristus serta mengutuk Monofisitisme dan membendung pengaruhnya”. Sekitar 600 orang Uskup yang berkumpul dalam Konsili itu menerima ajaran dogmatik Leo yang tertulis di dalam suratnya kepada Santo Flavianus. Dalam tulisan-tulisannya yang bernada keras maupun manis, ia menyerang semua bidaah itu. Ia pantang menyerah … seperti seekor singa menerjang setiap mangsa yang ada di hadapannya.
